En el cuarto de siglo transcurrido desde el decisivo descubrimiento de los genes BRCA1 y BRCA2, se han descubierto decenas de otros genes implicados en el cáncer de mama hereditario.
En la actualidad existe una gran cantidad de pruebas comerciales que buscan mutaciones en esos "genes de predisposición" al cáncer de mama para ayudar a orientar las decisiones de atención sanitaria.
La cuestión es que algunos de los genes apenas modifican el riesgo de cáncer. Incluso los BRCA1/2, temidos como bombas de tiempo, pueden tener variaciones de ADN inofensivas, o variantes que no se han estudiado lo suficiente como para ser clasificadas.
Dos ambiciosos análisis de genes de riesgo de cáncer de mama (un estudio estadounidense en el que participó la University of Pensilvania, y un estudio internacional dirigido por británicos) ayudan a aclarar cuáles justifican estrategias de gestión del riesgo, como el aumento de las pruebas de detección o las cirugías preventivas, y cuáles son probablemente intrascendentes.
Ambos análisis, publicados el mes pasado en la revista New England Journal of Medicine, utilizaron estudios poblacionales previos para averiguar qué genes defectuosos confieren una susceptibilidad, y cuán comunes son los defectos en las mujeres en general. El estudio estadounidense buscó cambios en 28 genes en 32 mil mujeres con diagnóstico de cáncer de mama y en un grupo de "control" igualmente amplio sin cáncer. El estudio internacional evaluó 34 genes en 60 mil 500 casos de cáncer de mama y un número igual de mujeres sin cáncer.
Ocho genes se relacionaron significativamente con el riesgo de cáncer de mama en ambos estudios: BRCA1, BRCA2, PALB2, BARD1, RAD51C, RAD51D, ATM y CHEK2.
Pero los resultados de una sopa de letras de genes mucho mayor fueron ambiguos o insignificantes. Dieciséis genes en el estudio estadounidense y 22 en el estudio internacional no estaban relacionados con la susceptibilidad a la enfermedad.
El estudio estadounidense detectó variantes genéticas perjudiciales en el cinco por ciento de los casos de cáncer de mama y en el 1.6 por ciento de las mujeres del grupo de control. Los estudios sobre mujeres de alto riesgo han estimado que entre el siete y el 10 por ciento de todos los cánceres de mama se deben a mutaciones heredadas.
El trabajo "nos muestra una imagen más clara del riesgo y de los impulsores genéticos para las mujeres de la población general que no entran en la categoría de alto riesgo", señaló Susan M. Domchek, directora ejecutiva del Centro Basser para BRCA de Penn y autora del estudio estadounidense, dirigido por la Mayo Clinic.
Ellen Matloff, consejera genética certificada y fundadora de My Gene Counsel, que ofrece programas para aumentar el acceso al asesoramiento, dijo que la nueva investigación ilustra la complejidad de la interpretación de los resultados de las pruebas genéticas, especialmente cuando los paneles de pruebas añaden genes para los que la evidencia es escasa.
"Muchos profesionales piensan que 'cuantos más genes haya en el panel, mejor'", señaló Matloff. "Este trabajo muestra que más genes pueden aumentar la confusión. Se puede aconsejar a la gente que se someta a cirugías y escáneres innecesarios. Hemos tenido pacientes con diagnósticos tardíos porque se les informó que no estaban en riesgo cuando sí lo estaban".
De hecho, en un reciente estudio de caso publicado por Precision Oncology News en colaboración con My Gene Counsel, una mujer de 42 años recibió un diagnóstico incorrecto sobre dos genes de riesgo de cáncer de mama, ambos parte de los nuevos estudios poblacionales.
El caso de la mujer comenzó con una mamografía sospechosa, seguida de una biopsia de mama que no encontró signos de cáncer. Pese a las buenas noticias, su cirujano de mama ordenó que se hicieran pruebas genéticas porque tres miembros de su familia fallecieron de cáncer de páncreas.
Su gen PALB2 tenía una "variante de importancia desconocido", lo que significaba que se necesitan más estudios para clasificarla como inofensiva o relacionada con la enfermedad. Su cirujano le dijo que no se preocupara.
En los nuevos estudios, las mutaciones en el gen PALB2 se relacionaron con un riesgo moderadamente mayor de cáncer de mama.
También presentaba una alteración en RAD50, un gen con una relación tan limitada con el cáncer de mama que las directrices de los expertos no recomiendan considerar la realización de escáneres adicionales o cirugías preventivas.
Los nuevos estudios basados en la población descubrieron que el RAD50 no estaba relacionado en absoluto con un mayor riesgo de cáncer de mama.
Sin embargo, el cirujano aconsejó a su paciente que le extirpara los dos pechos sanos a causa de la variante RAD50.
Esa drástica cirugía electiva se canceló a causa de la pandemia, lo que le dio tiempo para consultar a un asesor genético. Al final, la paciente optó por aumentar las pruebas de detección, debido a la variante PALB2 que su cirujano había dejado de lado.
Matloff reconoce su parcialidad, pero tras haber escrito artículos en revistas que recopilan estos casos, cree que los pacientes deben tener acceso, al menos por teléfono o video, a profesionales que puedan asesorarles a ellos y a sus familias.
"Algunos científicos prominentes piden que hagamos pruebas a todas las mujeres para detectar los genes del cáncer de mama, pero los datos demuestran que los cirujanos de mama y otras personas tienen dificultades para interpretar resultados muy sencillos. Ahora, los resultados de las pruebas tienen muchos matices”.
"Los médicos están muy ocupados y el campo está cambiando rápidamente", continuó. "Las compañías de seguros deberían y deben cubrir el asesoramiento genético".
